DMLA et implant PRIMA : résultats prometteurs des essais cliniques

Revoir la première partie de l'interview : l'implant PRIMA, une révolution technologique dans la DMLA atrophique >>

Pr José-Alain Sahel
Fondateur de l’Institut de la Vision. Concepteur & directeur de Vision Institute - Pittsburgh USA. ©DR

Serge Picaud
Directeur de l’Institut de la Vision. Directeur de recherche Inserm. ©DR 

La preuve par l'expérimentation : des explants de rétine au primate

Avant d’être testé sur l’homme, le dispositif a fait l’objet d’études rigoureuses, tout d’abord ex vivo. Des études sur des rétines de primates isolées, dont les photorécepteurs avaient été préalablement enlevés, ont ainsi démontré une sélectivité spatiale de l’implant tout à fait exceptionnelle. « On a montré qu’on pouvait activer les pixels un par un, et que chacun stimulait des cellule rétiniennes différentes », explique Serge Picaud. Cette sélectivité est permise par une grille de masse hexagonale entourant chaque pixel, un dispositif qui confine le champ électrique pour une activation très locale des cellules rétiniennes.

Vient ensuite le temps des confirmations in vivo. Des macaques ayant été implantés avec le dispositif PRIMA ont été en mesure, après entraînement, de produire une réponse comportementale prédéterminée (en l’occurrence une saccade oculaire en direction de la source de stimulation infra-rouge) lorsque l’implant était activé. « Il suffisait d’activer une seule unité de l’implant pour que le primate réagisse », précise le chercheur. Ces réponses, stables jusqu’à deux ans après l’implantation, confirment que le cerveau interprète les signaux électriques comme des perceptions visuelles artificielles (phosphènes).

Un aspect fascinant de ces études est la création d'un modèle de cécité : l'implant, en bloquant le flux de nutriments entre la choroïde et la rétine, provoque une dégénérescence localisée des photorécepteurs sous jacents, créant une zone aveugle que la stimulation infrarouge vient ensuite "rallumer". En décembre 2019, le groupe de scientifiques publie dans Nature Biomedical Engineering une étude préclinique qui confirme que l’implant permet de restaurer une acuité visuelle significative chez des primates non humains.
 

Une chirurgie simplifiée, maîtrisée et approuvée

Le succès d'un tel dispositif dépend aussi de sa facilité d'implantation. C’est le Docteur Yannick Le Mer, de la Fondation Rothschild, qui a piloté le développement de la technique chirurgicale. Jugée « relativement simple » par rapport aux technologies précédentes d’implantation, elle se déroule en plusieurs étapes : incision, décollement localisé de la rétine maculaire, insertion de l'implant dans l'espace sous-rétinien, puis repositionnement de la rétine. L'implant est ensuite maintenu en place par l'adhésion rétinienne naturelle, sans nécessiter de fixation mécanique externe. C’est d’ailleurs un élément limitant de la taille possible de l’implant, qui doit être compatible avec la courbure naturelle de la rétine, pour ne pas exercer de tension mécanique dessus. Mais étant à l’heure actuelle de l’ordre de grandeur de la fovéa, l’implant PRIMA est en mesure de remplir parfaitement son rôle à cette taille-là, d’autant plus avec le renfort du zoom numérique.

De plus, contrairement à certains autres implants filaires, la conception sans fil de Daniel Palanker élimine toutes les tensions mécaniques qui pourraient être causées par la présence de câbles traversant l'œil, et qui entravent nécessairement les mouvements oculaires. « PRIMA permet l’utilisation des mouvements oculaires, contrairement à d’autres systèmes qui nécessitent un balayage de la tête », explique le Pr Sahel.
 

Résultats cliniques de l'étude Primavera : un bond en avant

La sécurité de l’implant ayant été pré-validée, l’étape suivante consistait à en évaluer l’efficacité à travers des essais cliniques. Deux essais pilotes sont conduits avec succès dans les services du Pr Sahel à la Fondation Rothschild (Dr Le Mer) puis à Pittsburgh (Dr Martel), suivis par un essai de plus grande ampleur. C’est l’objectif qu’a poursuivi l'étude clinique européenne PRIMAvera. Cette étude a évalué l'efficacité et la sécurité du système PRIMA chez 38 participants, âgés en moyenne de 78,9 ans. Tous présentaient une atrophie géographique dans les deux yeux et une zone atrophique incluant la fovéa avec une perte profonde de la vision centrale dans au moins un œil. Menée à travers cinq pays, France, Allemagne, Italie, Espagne et Angleterre, cette opération d’ampleur a mobilisé 17 hôpitaux, et donc autant de chirurgiens, sous le pilotage de Yannick Le Mer et de Frank Holz (Bonn). Côté institutions françaises, elle a impliqué l’Inserm, Sorbonne Université et le CNRS, via l’Institut de la Vision –, l’Hôpital Fondation Adolphe de Rothschild et l’Hôpital national des 15-20. Mais également le service d’Ophtalmologie de l’Hopital de la Croix-Rousse et l’Institut National des Sciences Appliquées de Lyon, Le Centre Monticelli Paradis et l’Institut de Neurosciences de la Timone à Marseille, ainsi que les services d’Ophtalmologie de l’Hopital Intercommunal et de l’Hopital Henri-Mondor à Créteil, du Centre Hospitalier Universitaire de Nantes et de celui de Bordeaux. 

Les participants ont tous bénéficié de l’implant rétinien et leur vision a été évaluée six puis douze mois après l’opération. Les résultats à 12 mois, publiés dans la prestigieuse revue scientifique The New England Journal of Medicine, sont sans précédent :

• 81,3 % des patients ont obtenu une amélioration de leur acuité visuelle d’au moins 0,2 logMAR (soit dix lettres de plus /deux lignes sur l’échelle ETDRS, des tableaux standardisés du type des lignes de lettres que l’on trouve chez tout ophtalmologiste).

• Grâce au zoom numérique, le gain moyen s’établit à 25,5 lettres, avec des records atteignant 59 lettres pour certains patients.

• 84,4 % des participants ont pu lire des lettres, des chiffres et des mots à domicile. 

Le principal critère d’efficacité fixé par les investigateurs était la proportion de participants présentant une amélioration de l’acuité visuelle de 0,2 logMAR ou plus. L’étude conclut donc à une excellente efficacité du dispositif. Elle a cependant recensé 26 événements indésirables graves chez 19 participants sur 12 mois, principalement liés à la chirurgie. Il s’agissait le plus souvent d’hypertension oculaire, mais aussi de décollements de la rétine, trous dans la macula ou encore hémorragies sous-rétiniennes. La grande majorité des cas est survenue au cours des deux premiers mois et 95 % ont été résolus rapidement, spontanément ou par une intervention médicale. La tolérance a donc été considérée comme bonne. C’est également la conclusion du Comité de surveillance et de suivi des essais (DSMB). Un suivi supplémentaire est prévu jusqu’à 36 mois.

Ainsi, PRIMA, avec sa technologie sans fil, sa chirurgie simplifiée et à faible risque de déplacement de l’implant, et sa bonne résolution, semble se placer résolument en tête face aux technologies concurrentes.
 

Vers la commercialisation et de nouvelles indications

« Le transfert vers le marché européen (marquage CE) et américain (HDE) est en cours et pourrait aboutir dans un délai d'un an à un an et demi » estime Ralf Hornig, directeur des affaires cliniques de Science Corporation et chef de projet pour l'étude PRIMAvera. Une fois l’autorisation de mise sur le marché obtenue, l’équipe entend se mobiliser pour le remboursement de l’implant et de sa chirurgie. Un élément d’importance car le coût total d’une prise en charge avec un précédent implant, Argus développé par Second Sight et mis sur le marché il y a une quinzaine d’années, avoisinait les 100 000 €. Et les chercheurs n’entendent pas s’arrêter là. En effet, deux pistes de progression sont envisagées. D’abord améliorer encore la résolution de l’implant, en réduisant la taille des électrodes. Au-delà du défi technologique, qui n’est pas trivial, se posera également la question de la bioéquivalence entre ces deux implants, qui utiliseront certes les mêmes matériaux, mais avec des résolutions différentes. Un sujet qu’il faudra explorer avec les autorités de régulation sanitaire.

L’autre axe de développement consiste à essayer d’étendre les indications de PRIMA aux maladies rares, notamment la maladie de Stargardt, une dystrophie rétinienne héréditaire qui se caractérise par une atrophie de la macula. Une étude pilote doit bientôt commencer en Australie pour tester l’intérêt de PRIMA pour cette pathologie.

Né d’une discussion dans un café de gare il y a 25 ans, et de la rencontre entre Daniel Palanker, José Sahel et Serge Picaud, le système PRIMA est aujourd’hui une réalité clinique, et sera dans peu de temps accessible aux patients. Il leur permettra non seulement de récupérer une perception lumineuse centrale mais également une acuité fonctionnelle suffisante pour renouer avec des tâches quotidiennes comme la lecture et de favoriser les interactions sociales.

Si ce succès est indéniable, le Pr Sahel tient cependant à en rappeler les limites, afin d’éviter les faux espoirs : « Les implants aujourd’hui ne peuvent marcher que sur des pathologies où le nerf optique est fonctionnel et connecté avec le cerveau. »
Propos recueillis par Aline Aurias. 

Pour relire la première partie de cette interview dédié à l’implant PRIMA : retrouvez le lien en début de cet article.

Pour aller plus loin : 

Lien vers l’étude clinique : https://www.nejm.org/doi/10.1056/ NEJMoa2501396

Lien vers l’étude préclinique : https://doi.org/10.1038/s41551-019 0484-2

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